期刊简介
《法医学杂志》(CN 31-1472/R，ISSN 1004-5619)创刊于1985年7月，由中华人民共和国司法部主管、司法部司法鉴定科学技术研究所主办，是我国第一本向国内外公开发行的国家级法医学专业学术刊物。本刊创刊时为每期48页季刊，1996年改为每期64页，2005年改为每期80页，2006年变更为每期80页双月刊。2009年起正文纸张由80克双胶纸改为80克UPM雅光纸，采用了图文混排方式。
《法医学杂志》的办刊宗旨为：提供法医学及其相关学科的新理论、新技术、新方法等信息，为维护司法公正、贯彻依法治国的方略服务，促进国内外同行的学术交流和本学科的发展。
《法医学杂志》刊登的主要内容包括：法医病理学、法医临床学、法医物证学、司法精神病学、法医毒理学、法医昆虫学和毒(药)物分析、医疗纠纷、医疗事故的法医学鉴定以及交通事故鉴定等现代司法鉴定科学方面的最新成果和动态。既刊登大量国家自然科学基金等大型项目资助的创新性科研成果，也刊登许多对实际鉴定工作大有帮助的实用性技术和经验交流类文章，全面地为法医工作者提供科研、教学、检案等方面的新动向、新进展、新技术、新经验。
开设的栏目有：研究论著、技术与应用、案例分析、经验交流、医疗纠纷、疑难案例报道、综述、专题讲座和教育培训等。
主要作者和读者群为：公安、检察、法院、司法行政系统等部门的法医工作者，各类司法鉴定机构中的法医学鉴定人，高校法医院系、法律系的师生，卫生医疗单位的医务人员和法律工作者。
本刊编辑部多年来奉行高水平、高质量、高品位的办刊方针，在办刊中严格执行有关国家标准和规范以及审校制度,编辑人员对稿件的处理精益求精。录用文章学术水平高，实用性强，栏目内容丰富，版面设计合理，图表制作精确，印刷装帧精良，深受法医学界专业人员、高校师生及司法鉴定领域中相关人员的欢迎和认可。为促进法医学学科发展、提高本学科的科研和检案水平以及法医学人才培养作出了重要贡献。
本刊自1997年被美国生物医学文献资料数据库MEDLINE收录，是中国第一也是目前唯一一本进入该数据库的法医学类期刊。自1999年起陆续被《万方数据》、《中国学术期刊(光盘版)》、《中国学术期刊综合评价数据库》统计源期刊、《中国期刊全文数据库》、《中国核心期刊(遴选)数据库》等全文收录;被全国医学综合性检索工具《中文科技资料目录-医药卫生》列为核心期刊收录;获首届《CAJ-CD规范》执行优秀期刊奖。2008年起本刊被确定为荷兰医学文摘(EMBASE)数据库收录期刊和中国《全国报刊索引》核心期刊。2009年被“中国科技论文统计源期刊”(中国科技核心期刊)收录。2011年被中国科学引文数据库(CSCD)收录。2012年被Elsevier公司二次文献数据库(Scopus)收录。2013年 超星数字期刊。2015年 第四届《中国学术期刊评价研究报告(武大版)(2015-2016)》中，被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A)”。2016年4月《法医学杂志》被中国社会科学院中国社会科学评价中心《中国人文社会科学期刊评价报告(AMI)》的引文数据库收录为来源刊;10月，获准加入WHO西太平洋区医学索引(The Western Pacific Region Index Medicus, WPRIM)。
根据期刊引证报告最新统计，《法医学杂志》影响因子逐年上升，目前在法医学类期刊中，其影响因子名列榜首。
抗体偶联药物发展历程及临床应用
时间：2023-12-08 10:22:17
近年来，抗体偶联药物（ADC）已成为一种崭新的肿瘤治疗方法，通过将小分子化疗药物和单抗药物结合起来，从而减少毒副作用并增强疗效1。本文将阐述ADC药物的作用机制及临床应用，进一步探讨ADC在临床上的疗效、用药安全性和治疗前景。
ADC 药物的起源及结构
早在 20 世纪初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接进入细胞中某些所需的靶点，从而治愈疾病。从理论上讲，这些化合物应该能有效杀死癌细胞，但对正常细胞无害。理想的ADC药物应该在血液循环中保持稳定，并精确地达到治疗目标，在目标区域（如癌细胞）释放细胞毒性药物。每个组成部分都会影响ADC的治疗效果和安全性。总体而言，ADC的开发需要考虑所有这些关键组成部分，包括靶点、抗体、细胞毒有效载荷、接头以及偶联方法的选择。
目前，已获批的ADC药物通常以癌细胞过度表达的特异性蛋白为靶抗原，其中包括实体瘤中的HER2、TROP2、Nectin4和EGFR等靶点，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b等靶点。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择范围逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标，例如基质和脉管系统中的靶抗原。临床前和临床研究的新证据表明，新生血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质的成分可能是ADC药物开发中有价值的靶抗原。
ADC的作用机制
ADC通过结合“特异性”靶向作用和“高效”杀伤癌细胞的作用来发挥作用。这些药物类似于精确制导的“生物导弹”，能够精准地摧毁癌细胞，提高治疗窗口，减少脱靶副作用。ADC的抗癌活性还涉及ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）、ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）和CDC（补体依赖性细胞毒性）的作用。一些ADC的抗体片段可以结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，而Fc片段则结合杀伤细胞（如NK细胞、巨噬细胞等）表面的Fc受体，从而介导直接的杀伤效果。此外，ADC的抗体成分还可以特异性地结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信号传导。
ADC的研究进展
从药物组成和技术特点来看，ADC药物可细分为三代。
➤ 第一代ADC主要由常规化疗药物通过不可切割的接头与小鼠来源的抗体偶联而成。这些ADC的效力并不比游离的细胞毒性药物更好，并且具有很大的免疫原性。后来，更有效的细胞毒剂与人源化mAb的组合使用极大地提高了疗效和安全性，因此第一代ADC获得了市场批准，如gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin。然而，这些ADC也存在一些缺陷：
1）连接器不稳定：例如在体内可能出现酸性条件，导致第一代ADC中的连接器在体循环中缓慢水解，从而导致有毒的药物载体不受控制地释放和意外的脱靶毒性。
2）易聚集性：第一代ADC使用的药物载体具有疏水性，容易引起抗体聚集，导致一些问题，如半衰期较短、快速清除和免疫原性。
3）药物异质性：第一代ADC的连接是基于赖氨酸和半胱氨酸残基的随机偶联，因此产生了不同度异质性的混合物。因此，第一代ADC的治疗窗口较差，需要进一步改进。
➤ 第二代ADC，例如Brentuximab vedotin和Ado-trastuzumab emtansine，改进了抗体同种型、有效载荷和连接器，并已获得批准。这两种ADC具有以下特点：
1）使用IgG1同种型抗体，更适合生物偶联具有小分子有效载荷和高癌细胞靶向能力。
2）使用更高毒性的有效载荷，提高了水溶性和偶联效率。可以将更多的有效负荷分子加载到每个抗体上，而不会引起抗体聚集。
3）改进的连接器实现了更好的血浆稳定性和均匀的药物载体-抗体比分布。
所有这些改进都提高了第二代ADC的临床疗效和安全性。然而，仍然存在一些未满足的需求，例如由于脱靶毒性导致的治疗窗口不足，以及在高药物载体-抗体比ADC中的聚集或快速清除。当药物载体-抗体比超过6时，ADC显示出高疏水性，并且由于体内清除速度更快而降低ADC的效力。在这种情况下，需要通过位点特异性连接来优化药物载体-抗体比，并不断改进抗体、连接器和有效负荷。
➤ 第三代ADC，例如polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、fam-trastuzumab deruxtecan和其他已获批准的ADC，具有以下特点：
1）具有均一的药物载体-抗体比（DAR），具有一致的DAR的ADC显示出更少的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。
2）使用完全人源化抗体而不是嵌合抗体来降低免疫原性。
此外，正在开发使用抗原结合片段（Fab）代替许多候选ADC中的完整抗体，因为Fab在体循环中更稳定，可能更容易被癌细胞内化。此外，还开发了更有效的药物载体，如PBD、微管溶素和具有新机制的免疫调节剂。尽管第三代ADC中的连接器类型没有更新，但已经开发了一些新实体用于结合各种药物载体。为了避免对免疫系统的干扰，提高在血液循环中的稳定性，第三代ADC使用了更多的亲水性连接器组合，例如PEG化。亲水性连接器还可用于平衡某些细胞毒性药物载体（如PBD）的高疏水性，因为具有疏水性药物载体的ADC通常容易发生聚集。总的来说，第三代ADC具有更低的毒性和更高的抗癌活性，以及更高的稳定性，使患者能够接受更好的抗癌治疗。
小结
目前已成功开发出多种ADC疗法，使数以万计的癌症患者受益。ADC药物的相继获批以及多种ADC优异的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注，这对于这个相对“年轻”但高度复杂的领域来说非常重要。随着这些领域研究人员的不断努力，相信ADC药物将在癌症靶向治疗中展现出更多的惊喜。